Setembro de 2005

  Eduardo M. Rocha
Oftalmologista e professor da Universidade de São Paulo - Ribeirão Preto

DOENÇAS EXTERNAS
Glicosilação: evento-chave nas doenças oculares relacionadas ao diabetes e ao envelhecimento

Apesar do caráter multifatorial das complicações relacionadas às condições acima, o acúmulo de AGEs tem influência significativa em sua fisiopatologia

Introdução
Estudos têm mostrado que a hiperglicemia resulta na formação de radicais livres e aumento do stress oxidativo nos tecidos. A formação de produtos finais de glicosilação avançada (advanced glycation end products – AGEs) é um evento importante em diversas doenças. Esses produtos agem como mediadores não apenas nas complicações do diabetes, mas também em disfunções relacionadas ao envelhecimento como doença de Alzheimer, aterosclerose, diminuição da elasticidade da pele e fibrose pulmonar, entre outras.
Tanto o diabetes quanto o envelhecimento levam ao stress oxidativo e à formação e acúmulo de AGEs nos tecidos oculares. Eles participam do início e da progressão de doenças oculares como retinopatia diabética, catarata e degeneração macular relacionada à idade.

O que são AGEs?
A glicose é capaz de reagir com proteínas, lípides e DNA por meio de reações químicas denominadas glicosilação não-enzimática. As reações da glicose e outros açúcares com proteínas foram descobertas em 1912 por Louis Camille Maillard. Em estágios tardios, ocorre a formação de compostos altamente reativos, denominados coletivamente de AGEs.
As reações experimentais de Maillard podem ser observadas no cotidiano por meio do escurecimento da carne durante o cozimento, já que em algumas circunstâncias, o calor acelera a velocidade das reações entre a glicose e as proteínas da carne. Essas reações são mais lentas no organismo. Os AGEs levam à formação de ligações irreversíveis entre diferentes moléculas, alterando suas propriedades bioquímicas. Ligações entre proteínas de colágeno contribuem para a rigidez e a perda de elasticidade dos tecidos e o afilamento da parede dos capilares. Modificações semelhantes nas proteínas do cristalino estão envolvidas na formação da catarata. A formação de AGEs em lípides pode favorecer a aterogênese. A glicosilação de ácidos nucléicos pode estar envolvida em mutações e distúrbios na transcrição do DNA (Fig. 1).

Formação dos AGEs
AGEs são formados por meio de reações espontâneas e não-enzimáticas de açúcares livres com diversas proteínas. A glicosilação avançada ocorre em períodos variáveis e afeta proteínas de vida longa, como os componentes da matriz extracelular do tecido conectivo e da membrana basal.
Os produtos iniciais das reações espontâneas de glicosilação não-enzimática de açúcares com proteínas, denominados bases Schiff e produtos de Amadori, são quimicamente instáveis e reversíveis e existem em equilíbrio proporcional à quantidade de açúcar livre. Os níveis de produtos de Amadori em pacientes diabéticos não excedem duas a três vezes seus níveis em não-diabéticos, o que reforça sua natureza reversível e o equilíbrio entre proteínas modificadas e não-modificadas. Os produtos de Amadori não se acumulam indefinidamente em macromoléculas e não há correlação entre a formação desses produtos nos tecidos e complicações relacionadas ao diabetes. Na maioria das proteínas celulares e plasmáticas os produtos de Amadori encontram-se em equilíbrio com a glicose e não se envolvem em transformações tardias. Entretanto, em proteínas de meia-vida longa, essas reações acontecem continuamente em cascatas de eventos que formam produtos intermediários e finais, os AGEs. AGEs são relacionados à patogênese de complicações de diabetes e envelhecimento por sua reatividade química, reconhecida através da mobilização de pigmentos e espectro de fluorescência característico. A glicosilação é um evento dependente da concentração dos produtos das reações de Maillard, tanto dos estágios iniciais quanto dos tardios. A formação de AGEs é catalisada por metais de transição e inibida por compostos antioxidantes como o ascorbato.
Os AGEs podem iniciar uma grande variedade de respostas celulares anormais como a expressão inapropriada de fatores de crescimento e citocinas pró-inflamatórias, acúmulo de matriz extracelular, disfunção vasoregulatória e iniciar mecanismos de apotose.
A hiperglicemia decorrente do diabetes e da resistência a insulina no envelhecimento é considerada o evento primário para a formação de AGEs. Esses AGEs coexistem em diferentes estruturas protéicas como albumina, hemoglobina, cristalinas lenticulares e LDL. Tais reações induzem o enrijecimento da matriz protéica, prejudicando seu funcionamento.
AGEs formados nos rins e parede vascular apresentam capacidade de reter proteínas plasmáticas como lipoproteínas, imunoglobulinas, fibrina e albumina, que iniciam deposição de imunocomplexos. Essa deposição leva a dano tecidual e interfere na ação vasodilatadora, alterando a pressão arterial.

AGEs exógenos
A formação de AGEs geralmente é endógena, mas o tabaco e alguns alimentos podem ser considerados fontes exógenas dessas substâncias. Estudos demonstraram que o acúmulo de AGEs nos alimentos depende de sua composição, temperatura, método e tempo de cozimento utilizados no seu preparo. Os níveis mais altos de AGEs foram encontrados em alimentos ricos em gorduras e proteínas comparados com carboidratos e alimentos que requerem maior tempo e altas temperatura de cozimento.

AGEs no tecidos oculares
Filme lacrimal
Estudos em modelos animais apontam que glândulas lacrimais acumulam AGEs no diabetes e na senilidade e que esses eventos podem estar associados a disfunção lacrimal observada nessas situações.

Córnea
A ceratopatia diabética induz alterações estromais e da membrana basal do epitélio, que levam a erosões recorrentes, edema estromal e mudanças morfológicas das células epiteliais e endoteliais. Ela está associada à instabilidade das proteínas constitucionais e ao acúmulo de AGEs nessas estruturas. Os AGEs também se acumulam na matriz extracelular da córnea durante o envelhecimento (Fig. 2).

Cristalino
O papel das reações de Mallaird na formação da caratata tem sido extensamente estudado tanto no diabetes quanto no envelhecimento. Essa glicosilação gera alterações significativas na estrutura terciária e na integridade da membrana das fibras que compõem o cristalino.

Vítreo
O acúmulo de AGEs no vítreo tem sido demonstrado em pacientes idosos e em níveis ainda mais altos em diabéticos, onde induzem ligações anormais entre as fibras do vítreo. Isso leva a dissociação do hialuronato e desestruturação de sua estrutura gel levando a liquefação.

Retina
A disfunção progressiva da microvasculatura que ocorre no diabetes em resposta a variações da glicemia e progressão da doença leva a perda dos pericitos, falência endotelial e isquemia retiniana. AGEs e produtos de Amadori foram localizados nos vasos retinianos e neuroglia de diabéticos e podem participar na fisiopatologia dessas alterações (Fig. 3).
A degeneração macular relacionada à idade apresenta depósitos extracelulares, alterações na composição química e hidrodinâmica da membrana de Bruch que podem estar relacionados ao acúmulo de AGEs nessas estruturas. Drusas apresentam em sua composição lípides, apolipoproteínas E, compostos amilóides e vitronectina que são proteínas modificadas por reações de Maillard durante o envelhecimento.

Estratégias anti-AGEs

AGEs exógenos
O papel da redução de AGEs endógenos, bem como sua associação às patologias envolvidas no acúmulo de AGEs, ainda necessita de maiores esclarecimentos. Entretanto, modalidades terapêuticas que visam a diminuição na ingestão de alimentos ricos em AGEs, o aumento no consumo de compostos antioxidantes e a diminuição do consumo de cigarro devem ser encorajadas.

AGEs endógenos
Várias intervenções terapêuticas visando reduzir a formação de AGEs e seu acúmulo em diversos órgãos e tecidos tem sido estudadas. A aminoguanidina apresenta ação antioxidante reduzindo a formação de AGEs endógenos e o acúmulo de AGEs exógenos, diminuindo o risco de complicações associadas. Apresenta ainda efeito na redução dos níveis de colesterol total e LDL e triglicérides em animais diabéticos. Outro composto, a pimagedina, apresentou efeitos benéficos na progressão da retinopatia e níveis de colesterol em estudos clínicos, mas prosseguem as pesquisas para avaliar os efeitos colaterais apresentados como anemia e desenvolvimento de auto-anticorpos.
Em conclusão, apesar do caráter multifatorial das complicações relacionadas ao diabetes e ao envelhecimento, o acúmulo de AGEs desempenha importante papel em sua fisiopatologia. Apesar de não haver tratamento seguro e eficaz comprovado para conter ou reverter o acúmulo de AGEs, à medida que avançam os estudos, estaremos mais próximos de melhores tratamentos e prevenção mais eficaz das alterações oculares e sistêmicas nos pacientes senis e diabéticos.

Colaborou Mônica Alves, oftalmologista e pós-graduanda da Unicamp

tabela 1
tabela 2

Figura 2: Alteração de córnea em paciente diabético, indicando escassez do filme lacrimal e alteração epitelial

Figura 3: Retinopatia diabética, ocorrência relacionada à hiperglicemia crônica

Foto: Lílian Liang
Imagens: reprodução


 
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