Março de 2007

ARTIGO
Novos horizontes no tratamento do edema de macula diabético: fotocoagulação macular seletiva com micropulso de diodo 810 nm.

Alessandro Daré(1), Leonardo Castro(2), Daniel Lavinsky(3), Eduardo Navajas(4) e José Augusto Cardillo(5)

1. Médico assistente do Setor de Retina da Universidade de São Paulo – Ribeirão Preto
2. Fellow do Setor de Retina e Vítreo da Universidade Federal de São Paulo
3. Residente de oftmalmologia da Universidade Federal de São Paulo
4. Pós-graduando do Departamento de Ofalmologia da Universidade Federal de São Paulo
5 Pós-graduando do Departamento de Ofalmologia da Universidade Federal de São Paulo

Fotocoagulação a laser é uma terapia foto-térmica comprovadamente efetiva e aceita como padrão para o tratamento de várias doenças retinianas. Embora seu mecanismo de ação ainda não seja completamente entendido, os protocolos clínicos atuais utilizam como objetivo a produção de uma marca visível intra-operatoriamente – uma queimadura coriorretiniana iatrogênica – , que com o tempo evolui para lesão atrófica maior. Por esta razão sua utilização é limitada para casos avançados da doença, em que o benefício supere os riscos e justifiquem sua aplicação.

Novas hipóteses no mecanismo de ação da fotocoagulação a laser sugerem que seu benefício terapêutico decorra de atividades biológicas, que não ocorrem necessariamente na porção central de necrose induzida pela fotocoagulação, mas podem acontecer ao redor da “queimadura”, em áreas afetadas por elevação foto-térmica menor, sub-letal. Portanto, a lesão coriorretiniana iatrogênica causada pela fotocoagulação visível pode ser redundante e uma terapia com laser, igualmente efetiva, pode ser administrada com mínima intensidade, poupando a retina por meio de protocolos para criar apenas elevações foto-térmicas não letais, sem marca visível intra-operatoriamente.

O uso de um laser de diodo de 810 nm no modo de MicroPulso oferece ao cirurgião a possibilidade de minimizar a lesão retiniana iatrogênica. A terapia com laser menos destrutiva com uma razão risco-benefício mais favorável pode justificar o tratamento mais precoce, possibilitando a melhora ou estabilização de uma função visual menos comprometida.

O tratamento foto-térmico induzido pela fotocoagulação a laser da retina produz elevações localizadas da temperatura, lesões térmicas e resposta biológica de cura que mediam os efeitos terapêuticos benéficos. O laser induz mudanças de temperatura durante e após sua exposição, o que é referido como “história-tempo-temperatura”. Esse fenômeno representa um parâmetro chave e determina e caracteriza o tipo de tratamento e efeito obtido.

Os tipos de tratamento a laser podem ser caracterizados como: a) supra-limiar, que apresenta marca visível durante exposição ao laser; b) limiar, com marca levemente visível ao final ou imediatamente após a exposição ao laser; e c) sub-limiar, sem marca visível.

Os tipos de efeitos obtidos com a fotocoagulação podem ser caracterizados como: a) necrose celular; b) apoptose; c) formação de bolha com micro-explosões; e d) hipertermia.

“História-tempo-temperatura” depende do modo como a energia do laser é entregue durante o tempo de exposição e de sua interação com os tecidos alvos. O tipo de fotocoagulação não é determinado pelo valor absoluto da energia do laser, chamado de “dose”, mas pela maneira como a energia é entregue e pela mudança térmica induzida no tempo e no espaço. O aumento da temperatura começa nos cromóforos oculares, principalmente na melanina do epitélio pigmentar da retina (EPR) e nos melanócitos da coróide, que absorvem a energia do laser e a transformam em calor. Este calor é imediatamente espalhado por condução através dos tecidos adjacentes não alvos. Ao progredir, a onda de calor libera energia térmica e gradualmente diminui sua temperatura até atingir a temperatura corporal. (Figura 1)

A familiar mancha “acizentada” da convencional fotocoagulação limiar é o sinal de que a onda térmica originada na interface coróide-EPR atingiu a retina neurossensorial sobrejacente com uma temperatura alta sulficiente para prejudicar a transparência natural deste tecido. A marca branca visível intra-operatoriamente (queimadura) é decorrente de uma elevação térmica entre 20-30ºC, que causa necrose coagulativa e caracteriza o tratamento supra-limiar. Nestas circunstâncias, o tamanho total da lesão térmica não se limita à queimadura retiniana como esta aparece durante o tratamento, mas a condução e a diminuição da intensidade da onda térmica inevitavelmente atinge os tecidos vizinhos à queimadura com uma temperatura menor (+10 a + 20ºC acima da temperatura basal), que é abaixo do limiar da necrose coagulativa visível, mas suficiente para produzir uma lesão letal latente, que se manifesta após algum tempo como a expansão da queimadura do laser. Continuando o processo de re-equilíbrio, por meio da propagação e diminuição da intensidade da onda térmica, esta atinge estruturas mais distantes com um menor nível térmico (+4 a +10ºC), que é abaixo de qualquer nível letal, mas suficiente para produzir efeitos celulares sub-letais. Teoricamente, esta área invisível de efeito celular sub-letal, contendo tecido viável, é provavelmente responsável por mediar a seqüência de reações biológicas responsável pelo eteito terapêutico benéfico da fotocoagulação da retina a laser. Esta elevação foto-térmica que não produz lesão intra-retiniana visível durante ou algum tempo após a aplicação do laser define o tratamento a laser sub-limiar. (Figura 2)

Um protocolo sub-limiar produzindo efeitos terapêuticos comparáveis aos protocolos limiar e supra-limiar define o tratamento de fotocoagulação de intensidade mínima (MIP), que pode produzir significantes benefícios por minimizar a maioria das complicações dos atuais tratamentos limiar e supra-limiar: lesão iatrogênica funcional e anatômica, neovascularização de coróide, fibrose epirretiniana e expansão da cicatriz atrófica.

O branqueamento da retina da fotocoagulação tradicional pode ser um conveniente ponto final do tratamento, mas também um redundante sobre-tratamento, em que o efeito terapêutico não está dentro, mas nas bordas da “queimadura”. Isto sugere que o objetivo do tratamento menos lesivo MIP sub-limiar deva ser uma elevação térmica moderada sub-letal confinada ao EPR.

Para confinar a elevação térmica no EPR e poupar a retina neurossensorial, a energia do laser deve criar o mínimo de aumento da temperatura necessária para produzir efeito sub-letal nas células alvo do EPR, que pode ser obtido com o ajuste da densidade do laser ou irradiânica (W/cm2) de acordo com a pigmentação, comprimento de onda e duração da exposição. A exposição deve ser mais curta do que o tempo necessário para a onda térmica se espalhar e atingir estruturas que devam ser poupadas (retina neurossensorial), tendo sido demonstrado por Mainster1 que o tempo de exposição deva ser de pulsos da ordem de 10-4 segundos para que a elevação térmica fique confinada nos 20µm do EPR.

No modo de onda contínua a energia do laser é entregue através de um único pulso, cujo comprimento tipicamente é de 0,1-0,5 segundo, que é a duração da exposição. No modo de MicroPulso a energia do laser é entregue através de uma seqüência de curtos pulsos repetitivos (tipicamente de 100-300 microsegundos) dentro de um conjunto, que é chamado “envelope”, cuja duração, tipicamente 0,1-0,5 segundos, é o tempo de exposição. (Figura 3)

O chamado tempo “ON’’ é a duração de cada micropulso. O tempo “OFF” é o intervalo entre sucessivos micropulsos, permitindo o resfriamento e regulando o efeito aditivo de cada micropulso, determinando a história-tempo-temperatura do tratamento. O período “T” é a soma dos tempos “ON” e “OFF” e sua recíproca 1/T é a taxa de repetição em pulsos por segundo (pps) ou hertz (Hz). A razão entre o tempo “ON” e o período T é a taxa de ciclo em %. A taxa de repetição e a taxa de ciclo determina o “isolamento” ou o “efeito aditivo” da elevação térmica produzida por cada micropulso. O isolamento da elevação térmica requer um tempo de resfriamento “OFF” relativamente longo, implicando, portanto, numa baixa taxa de repetição. Para minimizar o efeito aditivo térmico a taxa de repetição não deve exceder 500 pps. Conseqüentemente, o período T não deve ser menor do que 2 ms (1/500 s), o tempo “OFF” não deve ser menor do que 1,7 ms e a taxa de ciclo não deve ser maior que 15%.

Kim et al. 2 demonstraram consistente confinamento da lesão ao nível do EPR, poupando a retina neurossensorial à microscopia de luz e eletrônica, utilizando-se potência de micropulso entre 10-25% da potência utilizada na fotocoagulação limiar visível.

O poder do laser para tratamento sub-limiar pode ser determinado para cada paciente derivado de um teste de “queimadura” visível, realizado com ciclo contínuo (100% taxa de ciclo), com duração de exposição de 200 mseg e mira com diâmetro de 200 µm, que pode ser aplicado no pólo posterior, nasal ao disco óptico, evitando áreas edematosas com fluido ou sangue sub e/ou intra-retiniano, com aumento de potência até que se atinja uma lesão de coloração cinza claro (queimadura visível limiar). Admitindo-se que para obter este efeito foi utilizada uma potência P, para se obter esta mesma lesão limiar no mode de micropulso com taxa de ciclo de 15% seria necessário utilizar uma potência 4 x P e a mínima potência necessária para tratamento sub-limiar com micropulso com taxa de ciclo de 15% deve ser 2 x P, segundo tabela elaborada por Kim et al2.

Fotocoagulação por pulsos repetitivos produz efeito aditivo, ou seja, a mesma lesão produzida por um pulso contínuo com energia “E” pode ser produzida por um número “N” de pulsos repetitivos com energia por pulso “Ep” de apenas N-1/4 vezes a energia E (Ep = E x N-1/4)3.

Um tratamento sub-limiar baseado em lesão aditiva pode ser mais preditivo do que um tratamento sub-limiar baseado na lesão causada pelo aumento térmico de um único pulso de laser. Quanto maior o número de pulsos repetitivos, menor a energia por pulso necessária para atingir o mesmo nível de efeito.

Tratamento sub-limiar pode ser potencializado pelo aumento do número de pulsos, o que no modo de entrega por MicroPulso implica o uso de envelopes maiores ou aumento da duração de exposição. O uso de envelopes com maior número de micropulsos pode também ser usado para superar as limitações da potência do laser, que pode estar presente quando se tratam pacientes com pouca pigmentação ou quando se usam miras grandes.

O principal objetivo do tratamento sub-limiar com micropulso é o confinamento espacial da lesão térmica a fim de minimizar lesão colaterais. Desde que, por definição, o tratamento sub-limiar não pode ser visto oftalmoscopicamente ou na retinografia colorida, ênfase deve ser dada em técnicas angiográficas ou de imagens que possam ajudar a avaliar e documentar tratamentos sub-clínicos.

A Angiografia Fluoresceínica (AF) realizada imediatamente após o tratamento normalmente não revela lesão sub-limiar por laser. Durante o seguimento, ela pode revelar alterações pigmentares induzidas pelo tratamento que se desenvolvem com o tempo, embora alguns autores tenham relatado resolução clínica de desordem retinianas após tratamento sub-limiar, sem qualquer evidência angiográfica de lesão mesmo após 6 meses de tratamento.

A detecção imediatamente pós-operatória do impacto do laser sub-limiar, como manchas hipofluorescentes resultantes do desaparecimento ou branqueamento da indocianina verde exógena (ICG) ou fluoróforos endógenos (lipofuscina) presentes nas células do EPR, têm sido relatada usando oftalmoscópio de scanner a laser (SLO) equipado para realização de imagem com indocianinografia (ICG) e/ou autofluorescência de fundus (AutoF) 4,5.

Um método potencialmente útil para avaliar o tratamento e determinar a necessidade de terapia adicional é o chamado “impressão digital sub-limiar infra-vermelha”, desenvolvido por Salvetti et al.4 Ele consiste em realizar ICG angiografia 20-30 minutos antes da aplicação do laser sub-limiar (a fim de impregnar as células do EPR), sendo então possível observar pontos de hipofluorescência correspondendo às aplicações do laser na angiografia ICG pós-operatória, sem necessidade de re-injeção de ICG.

O tratamento com laser de diodo sub-limiar causa alteração da autofluorescência do EPR na região macular, que é visível imediatamente após o tratamento como manchas hipofluorescentes ao exame de imagem de AutoF5, podendo, deste modo, guiar a dose do tratamento.

Existem atualmente inúmeros estudos publicados na literatura sobre a eficácia do laser micropulsado no tratamento do edema de mácula secundário a retinopatia diabética e oclusão de ramo venoso de retina. Friberg et al. 6 mostraram a completa regressão do edema macular pós oclusão de ramo venoso em 92% e a estabilização da visão em 77% dos olhos tratados com laser de diodo micropulsado. Já Parodi et al7, em estudo comparando a eficácia do grid macular utilizando o laser de diodo micropulsado e o laser de Kriptônio em edema macular pós oclusão de ramo venoso, demonstraram que a regressão deste é mais lenta utilizando-se a primeira técnica (12 e 6 meses, respectivamente), porém após 12 meses de seguimento não mais havia diferença na espessura e no volume macular aferidos através do OCT. Após 24 meses de seguimento, 59% dos olhos tratados com o laser de diodo apresentaram ganho de 3 linhas de acuidade visual contra 26% dos tratados com o laser de kriptônio.

Nos estudos realizados por Grigorian et al. 8 e Laursen et al9 utilizando a técnica de laser micropulsado mostrou-se que sua eficácia é semelhante ao laser de argônio de onda contínua no tratamento de edema macular diabético em termos de acuidade visual e redução do edema. Diferentes estudos10,11,12 realizados demonstraram que a taxa de resolução do edema macular diabético utilizando-se esta técnica varia de 52 a 96% dos casos após um período de 3 a 6 meses de seguimento. Nestes mesmos estudos, 77 a 97% destes casos apresentaram estabilização ou melhora da acuidade visual em pelo menos 1 linha na tabela de Snellen neste mesmo período de seguimento, e 4 a 54% dos pacientes necessitaram de retratamento após 3 meses da terapia inicial.

Luttrull et al. 13 demonstraram haver redução ou eliminação do edema macular diabético clinicamente significante aferido com o uso do OCT em 18 olhos de 14 pacientes 12 semanas após o tratamento com laser de diodo micropulsado.

Apenas um estudo publicado na literatura até o momento (Moorman et al.14) avaliou a eficácia do uso do laser de diodo micropulsado no tratamento da retinopatia diabética proliferativa. Neste estudo, 8 de 13 olhos (62%) apresentaram regressão total e outros 2 olhos apresentaram regressão parcial dos neovasos após período de seguimento de seis meses.

Além do tratamento do edema macular, outras aplicações clínicas têm sido descritas para esta técnica. Bandello et al. 15, em estudo apresentado no congresso da ARVO em 2003, desmonstraram a eficácia do laser de diodo micropulsado no fechamento do ponto de vazamento em 5 pacientes com coriorretinopatia serosa central idiopática (CSC) após 1 mês da terapia e sem recidiva até o final do seguimento (4 meses). Johnson et al. 16 promoveram o fechamento total de anastomoses retinocoroidéias em 8 de 19 pacientes com membrana neovascular sub-retiniana oculta secundárias a degeneração macular relacionada à idade (DMRI) utilizando a técnica de laser micropulsado, porém com comprimento de onda da cor amarelo (568nm). Utilizando a técnica de micropulso com um laser de comprimento de onda de 527nm, Roider et al. 17 demonstraram a eficácia desta técnica na redução do edema macular diabético, do número de drusas macular em pacientes com DMRI seca e descolamento seroso da retina neurossensorial em pacientes com CSC.

Fora da área de retina, mas não menos importante, em estudo apresentado no congresso da ARVO em 2005, Ingvoldstad et al. 18 demonstraram que o uso da técnica de laser de diodo micropulsado para trabeculosplastia é tão eficaz quanto a trabeculoplastia com laser de argônio na redução da pressão intra-ocular de pacientes com glaucoma primário de ângulo aberto.

As referências acima, entre outras, alimentam evidências pontuais de que o tratamento sub-limiar com micro-pulso pode, ao menos, ser tão efetivo quanto o tratamento com laser convencional e sustentam a hipótese de que o mecanismo de ação da fotocoagulação, com ou sem queimadura visível, é baseado nas modificações da expressão gênica endógena da retina induzido pelo laser19. Isto nos induz acreditar que a fotocoagulação com laser supra-limiar convencional será suplantado pelo laser sub-limiar, que pode ser administrado nos estágios mais precoces das doenças, e oferecerá a oportunidade de curar a retina sem agredi-la. A Figura 4 representa um típico caso tratado com micropulso. Quase não se observam marcas de tratamento em área macular, porém houve uma melhora anatômica e funcional bastante significativa.


Referências bibliográficas:
1. Mainster MA. Decreasing retinal photocoagulation damage: principles and techniques. Semin Ophthalmol. 1999;14(4):200–209.
2. Kim, Sanislo, Dalal, Kelsoe, Blumenkranz. The selective effect of micropulse diode laser upon the retina. [ARVO Abstract] Invest Ophthalmol Vis Sci. 1996;37(3):S779 Abstract nr. 3584.
3. Lanzetta P, Dorin G, Pirracchio A, Bandello F. Theoretical bases of non-ophthalmoscopically visible endpoint photocoagulation. Semin Ophthalmol. 2001;16(1):8–11.
4. Salvetti P, Rosen JM, Reichel E. Subthreshold infrared footprinting with indocyanine green for localizing lowintensity infrared photocoagulation. Ophthalmic Surg Laser Imaging. 2003;34:44–48.
5. Freeman WR, Bessho K, Bartsch DU. Autofluorescence imaging predicts RPE change and drusen resorption after subthreshold diode macular laser for dry age-related macular degeneration. Abstract. The Retina Society 36th Annual Scientific Meeting, 2003.
6. Friberg TR, Karatza EC. The treatment of macular disease using a micropulsed and continuous wave 810-nm diode laser. Ophthalmology 1997;104: 2030-2038.
7. Parodi MB, Spasse S, Iacono P, et al. Subthreshold grid laser treatment of macular edema secondary to branch retinal vein occlusion with micropulse infrared (810 nanometer) diode laser. Ophthalmology 2006;113: 2237-2242.
8. Grigorian RA, Zarbin MA, Brimacombe M et al. Comparison of subthreshold micropulse diode laser photocoagulation with conventional laser photocoagulation for clinically significant macular edema in diabetic patients. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004;45: E-Abstract 4067.
9. Laursen ML, Moeller F, Sander B et al. Subthreshold micropulse diode laser treatment in diabetic macular oedema. Br J Ophthalmol 2004;88: 1173-1179.
10. McHugh JA, Tandon A, el-Ghonemy K. Micropulsed diode laser for diabetic macular edema. Invest Ophthalmol Vis Sci 2002;43: E-Abstract 562.
11. Prabhu AA, Mukherjee S, Tolia J. Micropulse diode laser photocoagulation – an useful option for treating clinically significant diabetic macular edema. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006;47: E-Abstract 3849.
12. Luttrull JK, Musch DC, Mainster MA. Subthreshold diode micropulse photocoagulation for the treatment of clinically significant diabetic macular oedema. Br J Ophthalmol 2005;89: 74-80.
13. Luttrull JK, Spink CJ. Serial optical coherence tomography of subthreshold diode laser micropulse photocoagulation for diabetic macular edema. Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2006;37: 370-7.
14. Moorman CM, Hamilton AMP. Clinical application of the micropulse diode laser. Eye 1999;13: 145-50.
15. Bandello F, Lanzetta P, Furlan F et al. Non visible subthreshold micropulse diode laser treatment of idiopathic central serous chorioratinopathy. A pilot study. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003;44: E-Abstract 4858.
16. Johnson TM, Glaser BM. Micropluse laser treatment of retinal-choroidal anastomoses in age-related macular degeneration. Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol 2005;243: 570–575.
17. Roider J, Brinkmann R, Wirbelauer C et al. Subthreshold (retinal pigmented epithelium) photocoagulation in macular diseases: a pilot study. Br J Ophthalmol 2000;84: 40–47.
18. Ingvoldstad DD, Krishna R, Willoughby L. Micropulse diode laser trabeculoplasty versus argon laser trabeculoplasty in the treatment of open angle glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;46: E-Abrstract 123.
19. Wilson AS, Hobbs BG, Shen WY, Speed TP, Schmidt U, Begley CG, Rakoczy PE. Argon laser photocoagulation-induced modification of gene expression in the retina. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003:44(4);1426-34.
20. Dorin G. Subthreshold and micropulse diode laser photocoagulation. Seminars in Ophthalmology 2003:18(3);147-153.

Imagens: reprodução

Figura 1

Figura 2

Figura 3

Figura 4


 
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