:: Universo Visual :
 
Março de 2005

TERAPIAS
Resistência bacteriana: a ameaça constante

Como a resistência se desenvolve e como o uso apropriado dos últimos antibióticos pode ajudar a desacelerar sua dispersão
Mark Abelson e Annie Plumer

Adaptado do artigo “Bacterial Resistance: The Ubiquitous Menace”, da Review of Ophthalmology, novembro de 2004

Desde que existem antibióticos existe a luta contra resistência bacteriana. Os primeiros sinais de resistência foram observados logo após a introdução da penicilina no mercado farmacêutico em 1943 e continua um problema crescente. Desde 1881, quando o obstetra Carl Crede publicou um importantíssimo trabalho sobre conjuntivite natal gonocócica, pesquisadores testaram milhares de substâncias para tratar e prevenir infecções oculares, enquanto minimizam a resistência bacteriana. Esse trabalho mostra que, apesar de essa resistência ser inevitável, ela pode ser diminuída com regimes de prescrição apropriados e desestímulo ao uso indiscriminado. Nesse artigo explicamos como impedir a resistência bacteriana.

A resistência crescente
Infecções oculares como conjuntivite bacteriana, ceratite e a não tão freqüente endoftalmite são causadas por uma série de patógenos. As bactérias mais freqüentemente associadas a conjuntivite são Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenziae e Chlamydia trachomatis. A conjuntivite purulenta severa é causada pela Neisseria gonorrhoeae. A ceratite bacteriana é normalmente causada por S. aureus, S. pneumoniae ou Staphylococcus epidermidis. Os germes mais comumente isolados em condições de endoftalmite são, na maioria das vezes, espécies de Streptococcus e Staphylococcus. Muitos patógenos oculares desenvolveram resistência a uma variedade de antibióticos disponíveis, incluindo as fluoroquinolonas.

O primeiro patógeno a exibir resistência a penicilina foi S. aureus, que atualmente resiste a penicilina em 80% das espécies. Nos EUA, a fonte mais comum de infecções bacterianas são os estafilococos, incluindo o S. aureus resistente a meticilina, que é preocupante devido ao seu desenvolvimento de resistência a drogas múltiplas.
No final da década de 40 e início da década de 50, estreptomicina, cloranfenicol e tetraciclina foram introduzidos, lançando a era de quimioterapia antibiótica. Esses antibióticos eram eficazes contra uma variedade de patógenos gram-positivos e gram-negativos. Em 1953, entretanto, descobriu-se uma espécie de bacilos isolados no Japão que eram resistentes a cloranfenicol, tetraciclina, estreptomicina e sulfanilamidas produzidas sinteticamente. Relatórios sobre a habilidade das bactérias de passar genes de resistência entre linhagens e até entre espécies aumentaram rapidamente.

Em 1963, a primeira quinolona antibacteriana, o ácido nalidíxico, foi aprovado para tratamento de infecções das vias urinárias causada por bactérias gram-positivas. Fluoroquinolonas se tornaram disponíveis no início dos anos 90 por meio da adição de fluorina na estrutura da quinolona. Fluoroquinolonas são indicadas para o tratamento de infecções oculares e apresentam atividade melhorada contra bactérias gram-positivas comparadas às quinolonas originais. Elas têm uma cobertura de espectro amplo, ação rápida e melhor penetração ocular se comparadas a qualquer antibiótico tópico. Apesar disso, relatos de resistência bacteriana ocular a fluoroquinolonas de segunda geração, ciprofloxacina e ofloxacina comprometeram seu sucesso. Um estudo mostrou que a resistência de S. aureus a ciprofloxacina e ofloxacina aumentou dramaticamente de 5% em 1993 para 35% em 1997. Conseqüentemente, fluoroquinolonas de terceira (levofloxacina) e quarta geração (gatifloxacina e moxifloxacina) foram recentemente apresentadas como capazes de driblar a resistência.

Gatifloxacina (Zymar, Allergan) e monofloxacina (Vigamox, Alcon), ambas aprovadas em 2003, são ativas contra Streptococcus e Staphylococcus resistentes a fluoroquinolonas, assim como espécies isoladas resistentes a penicilina e macrolídeos. A adição de uma cadeia lateral de metoxi na posição R8 e outras modificações estruturais permitiram que essas novas fluoroquinolonas mantivessem uma ampla cobertura de bactérias gram-positivas, gram-negativas e anaeróbicas. Eles provaram ser os agentes monoterapêuticos mais eficazes para infecções oculares bacterianas, incluindo ceratite bacteriana e conjuntivite. Apesar das óbvias vantagens das fluoroquinolonas de quarta geração, pesquisadores identificaram mutações duplas isoladas de S. aureus que são resistentes a moxiflocina e gatifloxacina in vitro.

Mecanismos de resistência
A resistência antibiótica ocorre quando a bactéria adquire genes que permitem a interferência no mecanismo de ação do antibiótico por mutação espontânea de DNA ou por transformação e transferência de plasmídeos. Os antibióticos BETA-lactam inibem as proteínas que unem a penicilina (PBP) na parede celular bacteriana. Bactérias como estafilococos desenvolveram resistência a antibióticos BETA-lactam, adquirindo a habilidade de produzir BETA-lactamase, que destrói o antibiótico, e adquirindo a nova PBP, que não é suscetível à inibição antibiótica. Espécies de estreptococos na verdade alteram seus ribossomos para prevenir a adesão de eritromicina, tetraciclina, estreptomicina e gentamicina.

Fluoroquinolonas agem inibindo DNA-girase e topoisomerase IV, ambas enzimas envolvidas na síntese do DNA bacteriano. A resistência a fluoroquinolona, entretanto, pode se desenvolver por meio de alterações no acesso ou nas próprias enzimas-alvo. Alterações nessas enzimas incluem mutações desenvolvidas com DNA-girase, que tendem a ocorrer em bactérias gram-negativas resistentes a fluoroquinolonas ou mutações em topoisomerase IV, que ocorrem mais em bactérias gram-positivas resistentes a fluoroquinolonas. Alterações no acesso a enzimas-alvo evitam que as fluoroquinolonas atravessem a parede celular bacteriana. Esse mecanismo de resistência bacteriana envolve a expressão de bombas de efluxo associadas a membranas e resistentes a múltiplas drogas, que bombeiam ativamente o antibiótico para fora da célula bacteriana.

Retardando a resistência
Infecções oculares podem ser fonte de preocupação ou desconforto para pacientes e levar à perda de visão em casos de ceratite bacteriana e endoftalmite sem tratamento adequada. Mas com a crescente ameaça de resistência bacteriana, é necessário cautela na prescrição de antibióticos para evitar uso indiscriminado. Na prática, por exemplo, mais de 80% dos casos de conjuntivite são tratados com antibióticos, apesar de um estudo ter constatado que apenas 32% de todos os casos testados tinham origem bacteriana. Estudos costumam indicar uma taxa de cultura positiva de cerca de 40% para casos clinicamente identificados como conjuntivite bacteriana. Apesar de erros na técnica de cultura serem parcialmente responsáveis por essa taxa, conclui-se que médicos estão prescrevendo antibióticos em muitos casos de conjuntivite de origem não-bacteriana.

Antibióticos no consultório. Infecções oculares são causadas por uma variedade de patógenos bacterianos e seria uma enorme vantagem sempre obter uma cultura antes da prescrição do antibiótico. Esse procedimento, entretanto, é custoso em termos econômicos e de tempo. Por isso, médicos geralmente se baseiam no histórico médico e em sintomas para determinar o diagnóstico apropriado e o tratamento subseqüente.

O tratamento inicial com fluoroquinolonas tornou-se uma técnica popular para o gerenciamento de infecções oculares. Esses agentes, especialmente as fluoroquinolonas 8-metoxi de quarta geração, oferecem cobertura ampla, baixa toxicidade, boa penetração ocular, maior concentração no filme lacrimal e fácil disponibilidade.

As fluoroquinolonas de quarta geração também são opções atraentes, já que são hoje os agentes mais próximos da característica ideal de uma concentração inibitória mínima (MIC) numa concentração tecidual alta suficiente para prevenir o desenvolvimento de mutações. Num estudo recente, observou-se que a concentração conjuntival média de moxifloxacina era quase sete vezes maior que a ciprofloxacina. Antibióticos podem alcançar concentrações mais altas no tecido de várias formas: dosagem freqüente, crescente concentração da droga na fórmula oftálmica, dispositivo agregado para administração ou melhor penetração da droga.

Uma MIC baixa também pode ser conseguida com o uso da fluoroquinolona com atividade aumentada contra espécies bacterianas causadoras da infecção. Um exemplo é uma nova solução oftálmica de levofloxacina (Iquix, Vistakon), ainda em desenvolvimento, com uma concentração de 1,5%, mais alta que a atualmente disponível 0,5% para tratamento de úlceras corneanas bacterianas. Se aprovada, essa nova fórmula dá uma proteção melhorada contra a resistência.

- Quarta geração antes. O uso inicial de fluoroquinolonas de quarta geração, antecedendo o uso de agentes de gerações anteriores, pode ajudar a evitar a seleção de mutações resistentes devido ao duplo mecanismo de ação das novas drogas, juntamente com sua melhor potência e habilidade para reduzir o efluxo de células bacterianas. Essas melhoras aumentam seu espectro de atividade para incluir linhagens de Streptococcus e Staphylococcus que seriam de outra forma resistentes a fluoroquinolonas mais antigas.

A resistência bacteriana a uma fluoroquinolona de segunda geração pode ocorrer com uma simples mutação, o que significa que uma bactéria em um milhão pode desenvolver resistência. Porém, múltiplas mutações são exigidas para que a resistência a fluoroquinolonas de quarta geração aconteça – uma probabilidade de 1 em 10 trilhões. O uso prolongado de fluoroquinolonas de gerações anteriores, porém, pode selecionar espécies de bactérias já modificadas, o que aumenta o potencial para uma segunda mutação e, portanto, potencialmente conferindo resistência a fluoroquinolonas de quarta geração. Esse problema pode ser evitado com uso inicial de fluoroquinolonas de quarta geração.

Adesão do paciente. Alguns aspectos do tratamento dependem da adesão do paciente e a freqüência da dose pode ter um impacto significativo nisso. Uma revisão de 76 publicações que usaram aparelhos eletrônicos para acompanhar a adesão do paciente aos regimes de dosagem do antibiótico demonstraram que ela diminuiu com uma freqüência maior de doses, indo de 79% (mais ou menos 14%) em regimes de uma vez ao dia para 51% (mais ou menos 20%) num regime de quatro vezes ao dia.

A adesão também depende da duração do tratamento. Num estudo que avaliou a adesão à contagem de comprimidos de penicilina para infecções por Streptococcus, pesquisadores descobriram que 44% das crianças estavam seguindo o tratamento à risca no terceiro dia. Esse número caiu para 18% no nono dia.

Apesar de a adesão depender de fatores externos, médicos podem influenciá-la. Informe seus pacientes sobre possíveis ocorrências adversas e outras conseqüências associadas à interrupção do tratamento. Orientações sobre a agenda de prescrição devem ser simples, diretas e sempre dadas de forma escrita.

O que deve, então, deter o desenvolvimento de resistência bacteriana? Como prolongar a eficácia da mais nova geração de antibióticos? Muitos acreditam que nossa melhor munição, as fluoroquinolonas de quarta geração, deveria ser deixada como um reforço poderoso para situações excepcionais. Porém, esses antibióticos podem ser nossa melhor arma para controlar resistência. Geralmente, tratar as infecções precocemente é essencial para prevenir mutações resistentes a drogas. Das opções disponíveis, as fluoroquinolonas de quarta geração, mesmo não invencíveis, se encaixam nesse perfil.

Apesar de uma decisão uniforme da comunidade médica a respeito da forma como lidar com antibióticoterapia ser uma vantagem para os oftalmologistas, muitas questões continuam sem respostas. Sabemos que as melhores maneiras de se combater resistência bacteriana incluem o uso inicial de fluoroquinolonas, diagnóstico preciso de infecções bacterianas e melhor adesão dos pacientes. Mesmo com essas táticas, a guerra contra resistência bacteriana pode nunca ser vencida, mas certamente renderá uma boa briga.


COMENTÁRIO
Resistência bacteriana é, e sempre será, um problema a ser combatido em medicina. Mesmo usando-se corretamente um antibiótico, a sua pura exposição já faz com que as bactérias iniciem mecanismos de resistência.

No Brasil, o problema assume dimensões ainda maiores pelo uso indiscriminado e incorreto. Os pacientes ainda podem comprar livremente em algumas farmácias antibióticos sem prescrição médica, muitas vezes usando em posologia errada ou por tempo não preconizado. Algumas vezes nos deparamos com infecções virais sendo tratadas com antibacterianos, o que seria mais um agravante.

Os antibióticos devem ser prescritos com extrema cautela e nunca usados em demasia ou de maneira não controlada. A prescrição médica deveria ser obrigatória, com proibição de venda sem receita. As orientações de uso devem ser seguidas à risca, sem falha na freqüência e dosagem preconizadas e sem prolongar o uso orientado pelo médico.
Os médicos, por sua vez, deveriam somente prescrever estes antimicrobianos na certeza de infecção bacteriana. A prescrição ideal seria baseada na identificação do microrganismo e de sua suscetibilidade. Quando isso não for possível, recomenda-se indicar o antibiótico mais provavelmente envolvido para aquela determinada infecção, evitando assim o uso de antibioticoterapia de amplo espectro. A profilaxia antibiótica deve ser feita por tempo curto, com drogas bactericidas e também visando o microrganismo mais provavelmente envolvido naquela determinada cirurgia ou trauma.

Antibióticos são excelentes armas no combate às infecções e têm sido um grande ganho para a humanidade. Seu uso inadequado, entretanto, pode gerar ausência de opções futuras de tratamento com falhas e frustrações inimagináveis.

Dra. Denise de Freitas
Professora livre docente e afiliada do Departamento de Oftalmologia da Unifesp/EPM


 
Copyright © Jobson Brasil - Todos os direitos reservados. All rights reserved.